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CTCTC青年研究者在世界結核病舞臺再展風采

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在荷蘭第三大城市海牙舉行的第49屆Union肺部健康大會上,已初露鋒芒的中國青年研究者們在這場匯集結核病研究的盛宴上再展風采。在中國結核病臨床試驗合作中心(CTCTC)青年研究者培訓項目的悉心栽培下,幾位優秀的青年醫師在世界的舞臺上發出中國青年研究者的聲音,在國際結核病學術界分享我國研究者的經驗與智慧。

1 

中國是耐藥結核高發國家之一,抗結核注射劑應用較為普遍,但相關聽力損害的數據較少。來自首都醫科大學附屬北京胸科醫院的宋艷華醫生針對中國8家收治 MDR-TB的三級醫院的結核科醫生進行問卷調查,研究問卷回收率為89.9%。156位醫生在過去一年里都使用過抗結核注射劑,并且絕大多數(153/156 ,98.1%) 曾用于MDR-TB的治療。其中使用最多的藥物是阿米卡星 (155,99.4%), 其次是卷曲霉素 (102, 65.4%), 鏈霉素 (71,45.5%), 卡那霉素應用最少(2, 1.3%)。在3家有聽力測試設備醫院的65位醫生中,仍有49.2%和41.5%的參與者在治療前和治療中對用注射劑的MDR-TB患者未進行聽力測試,其余88位參與者所在的5家醫院無聽力檢測設備。在有聽力設備的單位未進行聽力測試的主要原因是醫生認為患者的主訴可以反映藥物的耳毒性和患者的拒絕。絕大多數參與者據自己的臨床經驗認為注射劑相關的耳毒性發生率小于百分之十。在中國MDR-TB治療管理中聽力監測尚不普遍,需要一些舉措來改善這些情況。

2

上海市公共衛生臨床中心夏露代表中國結核病臨床試驗合作中心(CTCTC)匯報了題為“甘草酸二銨腸溶膠囊用于預防藥物性肝損傷的RCT研究”。在2014-2016年以及后續的隨訪期中,聯盟14家醫院參與了這項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗并貢獻了各自的研究信息。研究結果顯示,在初治患者中,抗結核治療同時預防性使用甘草酸二銨腸溶膠囊(DGEC)作為肝臟保護劑,對于緩和藥物引起的肝損害有積極作用。在此研究中DGEC減少了5倍以上轉氨酶升高事件的發生率(p<0.01),減少了因肝損害導致抗結核治療方案中斷/更改的發生率 (p<0.01)。此外,DGEC與抗結核藥物核病使用并未增加其它藥物不良反應的發生率。預防性肝臟保護的觀念獲得了國際同行的關注,同時也伴隨疑問,夏露博士在會場與參會者進行了交流。

3

此外,夏露博士還匯報了一場E-poster及一場poster,E-poster主要介紹了一種由ESAT-6及CFP-10組合成的新型重組融合蛋白-RP22,用于診斷結核感染的安全性和耐受性。該試驗為隨機、雙盲、單中心的1期臨床試驗,試驗共納入72例健康受試者,隨機分為6組,每組患者分別接受0.1微克至4微克不等的劑量爬坡皮試試驗,觀察所有受試者的不良反應,結果表明除4微克劑量外,其他5個劑量組患者安全性及耐受性良好。poster主要介紹了Xpert MTB/RIF試驗在真實世界的兒童結核病患者中的應用價值研究。試驗共納入145例兒童肺結核患者,分別以培養及臨床診斷為金標準,比較Xpert MTB/RIF試驗的靈敏度和特異度,結果表明Xpert MTB/RIF試驗是兒童結核病的有效診斷工具,但單獨使用Xpert MTB/RIF試驗或結核菌培養可導致兒童結核病的漏診,聯合使用涂片、培養物和Xpert MTB/RIF試驗優于單獨使用三種方法。

4 

蘇州市第五人民醫院唐佩軍作了題為“過繼性細胞免疫治療提高化學治療耐多藥結核療效”壁報交流。耐藥結核病仍然是嚴重危害公眾健康的疾病。細胞免疫在抗分枝桿菌免疫中發揮著關鍵作用,因此增強宿主免疫已成為結核病的替代治療策略之一。作者單位進行了一項前瞻性隊列研究,評估CIK免疫治療聯合抗結核化療治療耐多藥結核病患者的有效性和安全性。共納入18例耐多藥結核病肺結核病例。9例單純抗結核化療,9例CIK聯合化療。隨訪治療后0、1、3月兩組臨床癥狀、細菌學陰轉情況及影像學吸收情況。研究結果顯示,化學治療聯合CIK治療(治療組)與單純抗結核化療(對照組)相比,治療組在第1月和3月治療咳嗽、咳痰等臨床癥狀改善明顯優于對照組,兩組之間有統計學差異 (P<0.05)。此外,CIK細胞治療組在細菌學陰轉中明顯優于單純化學治療組,痰涂片陰轉(8/9 VS 2/9)和培養陰轉(9/9 VS 5/9) 。胸部CT吸收情況亦提示CIK細胞治療組優于單純化學治療組。此外, CIK治療組的病人體重增加比單純化學治療組明顯。該研究結果提示,輸注自體CIK細胞可以提高耐多藥結核病患者的化療療效,包括癥狀、痰涂片、痰培養和胸部CT吸收。上述研究結果為耐多藥結核病提供了一種新的免疫治療方案。同時作者也指出,目前的研究是涉及少數患者的預實驗研究,還需要通過更大的隊列研究進行驗證。此外,該治療的具體機制還有待進一步研究。

5 

來自深圳市第三人民醫院的張培澤做壁報報告的題目是“抗結核藥物血藥濃度檢測在初治結核病人中的應用”,屬于結核病中的PK/PD研究專題,近年來,結核藥物的PK/PD越來越受到重視,張培澤醫生報道148例確診結核病患者,使用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺后2小時及6小時的血藥濃度情況,評價血藥濃度監測在抗結核治療中的作用。在148例患者中有36例(36/148,24.3%)服藥后2小時利福平血藥濃度低于國際通用血藥濃度正常水平(8-24ug/ml),但36例患者中有13例(13/36,36.1%)服藥后6小時血藥濃度達到正常水平;148例患者的異煙肼、吡嗪酰胺血藥濃度高峰均出現在服藥后2小時。70例(70/148,47.3%)患者異煙肼低于國際通用血藥濃度正常水平(3-6ug/ml);以35-60ug/ml作為吡嗪酰胺血藥濃度正常水平標準,17例(17/148,11.5%)患者吡嗪酰胺低于35/ml。得到的結論是利福平存在延遲吸收現象,服藥后2小時及6小時血藥濃度水平能更準確反映利福平血藥濃度。異煙肼、吡嗪酰胺吸收良好,單一服藥后2小時能反映體內血藥濃度高峰。相比利福平、吡嗪酰胺,異煙肼存在更多的低血藥濃度現象,這可能與亞洲人群中存在較高的異煙肼快速代謝有關。使用胰島素控制血糖的糖尿病患者與普通結核病患者比較血藥濃度水平無明顯差異。如何將結核藥物血藥濃度與治療轉歸、獲得性耐藥、藥物不良反應相結合應用于臨床指導藥物使用是未來進一步研究的方向。

6 

來自沈陽市胸科醫院的陳禹作為第一屆學員再次在UNION大會上展示風采,在10月27日的專題“診斷挑戰:難以獲得分枝桿菌”中,指出GeneXpert MTB/RIF等分子生物學診斷技術近年來廣泛應用于肺外結核的診斷,而結核性腹膜炎作為腹腔內結核病的主要形式,由于腹腔積液的結核分枝桿菌培養檢出率低,其獲得微生物診斷困難,而分子診斷方法需要進一步的臨床評估。她的研究回顧性分析了2015年1月至2017年6月在沈陽市胸科醫院住院治療的89例結核性腹膜炎患者的臨床特征、CT掃描表現,以及血液、腹腔積液的實驗室檢測結果。研究顯示結核性腹膜炎的臨床表現以發熱(71.9%,64/89)、腹痛腹脹(87.6%,78/89)、乏力盜汗(60.7%,54/89)為主。消瘦、營養不良者占24.2% (21/89);惡心嘔吐者占9.0%(8/89);腹瀉者占3.4%(3/89);腹部檢查壓痛者占60.7% (54/89)、有移動性濁音者占50.6% (45/89)、有典型“揉面感”者占36.0% (32/89)。89例患者腹腔積液Rivalta試驗均呈陽性,蛋白質定量>25 g/L,淋巴細胞比率為80.0%~100.0%。腹腔積液外觀呈草黃色者87例,淡紅色者2例。腹腔積液白細胞計數>0.5×109/L者81例;腹腔積液腺苷脫氨酶(ADA)活性增高(36 U/L為臨界值)者 75例;腹腔積液結核分枝桿菌培養陽性率為28.1%(25/89)。而腹腔積液抗酸菌涂片及GeneXpert檢測陽性率為0.0%。89例患者血液檢查超敏C反應蛋白增高78例,紅細胞沉降率增快83例。PPD試驗陽性43例。全血結核感染T淋巴細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測結果陽性82例;其中25例腹腔積液進行T-SPOT.TB檢測,陽性率為100.0%。腹部增強CT掃描:89例均提示腹腔積液征象,腹膜增厚38例,淋巴結腫大35例。研究可見結核性腹膜炎的診斷需要考慮高度的臨床疑似指標進行綜合臨床診斷。應考慮發熱、腹痛腹脹的臨床表現和草黃色滲出液、淋巴細胞占優勢的腹腔積液特征;腹腔積液結核分枝桿菌培養的陽性率低,新的分子生物學診斷技術GeneXpert MTB/RIF檢測不適合應用于腹腔積液標本中,其診斷價值有待進一步研究;腹腔積液腺苷脫氨酶(ADA)活性增高(36 U/L為臨界值)及T-SPOT.TB檢測對于疾病的診斷具有很高的臨床應用價值;腹膜病理活檢亦有一定局限性;CT增強掃描聯合多種征象進行分析有助于本病的診斷。

7 

目前我國正處于以疾病預防控制機構為中心的結核病治療模式向綜合性結核病控制模式過渡的時期,定點醫院在結核病診斷、治療和病人管理中發揮著重要作用。病人管理對大多數剛轉型的醫院來說是一項新的公共衛生責任,面臨著巨大的挑戰。來自首都醫科大學附屬北京胸科醫院的舒薇就我國結核病定點醫院轉型過程中的患者管理現狀進行壁報交流。研究調查中國350家地市級以上定點醫療機構發現,我國現在患者管理存在四種管理模式:(1)以醫院為基礎的患者管理模式(22%),(2)轉診模式(23%),是指所有患者都被轉移到社區衛生中心或疾控中心進行管理;(3)根據患者的實際情況混合1和2兩種模式的組合模式。調查中有54 %的醫院屬于這一模式;(4)無管理模式:調查發現,1%的醫院沒有現有的病人跟蹤和管理機制。350家醫院中,有14家醫院(5.3%)沒有專職人員從事患者管理。在上述4種模式中,前一年失訪比例分別為14.67%、7.12%、7.41%和68.00%。病人管理是結核病控制項目的重要組成部分。有效的、以病人為中心的管理模式依賴于不同機構間的良好協作。調查顯示,在體制轉換階段,我國許多結核病醫院病人管理仍然薄弱,亟待加強。

 8

長沙市中心醫院貝承麗醫生關于“中國廣泛耐藥肺結核患者的死亡率及影響因素分析”的壁報交流引起了國外學者對中國廣泛耐藥結核?。╡xtensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)生存狀態、生活質量及傳播風險的高度關注。XDR-TB在全球范圍內導致了極高的死亡率和社會經濟負擔,全球統計報道死亡率高達30%以上。中國是世界第三大結核病高負擔國家,然而文獻中對中國XDR-TB患者生存報道的數據相當有限,并可能低估了實際情況,可能是因為大多數XDR-TB患者在出院后失去隨訪,中國XDR-TB患者診斷后的生存狀態尚未使用主動跟蹤的方式來評估失訪的問題。作者單位聯合另外三家結核病醫院(武漢市醫療救治中心、衡陽市第三人民醫院、郴州市第二人民醫院)深入調查了這一問題。將2013年3月至2015年2月在四個結核病醫院首次診斷為XDR-TB的住院患者連續納入研究組,在2017年2月通過電話或家訪對患者或家屬進行主動跟蹤以獲得患者的存活信息進行生存分析;并使用多變量Cox回歸模型評估與死亡率相關的因素。研究結果顯示:入選的67例患者中,51例(76%)為男性,異地轉診患者占63%,14例(21%)為原發廣泛耐藥,58例(86.8%)出院時痰涂片或培養仍為陽性。在32個月(IQR: 20.3-38.4) 的中位隨訪期間,有20例死亡病例,每1000人年的總死亡率為128,中位生存期僅為5.4(IQR:2.2-17.8)月; 其中17人(85%)出院后死亡,通過主動追蹤的方式才獲得死亡信息,從出院到死亡的中位間隔時間為8.4(IQR:2.0-18.2)月。在Cox比例風險回歸模型中,體重指數(BMI)<18.5 kg / m2(校正風險比[aHR] = 4.5,95%置信區間[CI]:1.3-15.7,P = 0.017),吸煙(aHR = 4.7,95%CI :1.7-13.2,P = 0.004),或有合并癥(包括心臟、肺、肝、腎臟疾病或自身免疫疾病等)(aHR = 3.5,95%CI:1.3-9.4,P = 0.013)是死亡風險獨立相關因素。這項研究揭露了中國XDR-TB的嚴峻疫情:原發耐藥占相當大的比例,死亡率高,有傳染性的患者在社區活動時間長、傳播的潛在風險大。這一發現呼吁我們采取緊急行動,包括提供高治愈和姑息治療機會的方案、社區參與和感染控制,以加強XDR-TB患者的管理。

9 

根據世界衛生組織的最新報告,目前全球結核病的發現率非常不理想,對于14歲以下兒童,結核病的發現率小于50%,如果是小于5歲的兒童,這個比例小于25%。這種情況與以下幾個原因有關:1. 兒童缺少足夠的力量排痰,因此常規呼吸道標本不容易取得。2. 胃液檢查是呼吸道標本的替代,但是胃液抽取是侵入性操作,不適合常規開展。3. 兒童標本的檢出率顯著小于成人標本。因此,為了提高兒童結核病的檢出率,急需一種更好的兒童結核病篩查手段。Xpert MTB/RIF Ultra檢測試劑盒是一種快速結核病診斷方法,研究報道其敏感性超越了前一代(Xpert MTB/RIF)。另外有研究也表明Xpert MTB/RIF檢測重癥兒童結核病患兒糞便標本的檢出率接近胃液檢測。因此,研究者認為Xpert MTB/RIF Ultra檢測糞便標本有可能在一定程度上替代上胃液檢測,這有可能提供一種快速、敏感,同時標本容易獲取的檢測策略。一項前瞻性隊列研究納入了超過100例疑似兒童肺結核的標本進行檢測,同時比較了Xpert MTB/RIF Ultra和第一代Xpert MTB/RIF用于兒童上呼吸道標本(包括胃液)和糞便標本的檢測效率。中期研究結果表明,Xpert MTB/RIF Ultra在胃液的檢測上,敏感性顯著優于前一代(47.1%對29.4%),而Xpert MTB/RIF Ultra對胃液和糞便的檢出率相仿(47.1%對41.2%),兩者檢出率均優于Xpert MTB/RIF用于呼吸道標本。但是在此過程中,研究者也發現Xpert MTB/RIF Ultra用于糞便檢測可能出現假陽性結果。對此,研究者認為Xpert MTB/RIF Ultra檢測糞便標本可以用于兒童結核病的初篩,替代傳統的檢測策略,提高兒童(尤其是幼兒)的結核病早期檢出率。該項目仍在進行,后續研究會對假陽性結果繼續評估。

幾位青年研究者的報告嚴謹、思路清晰,涉及結核病的基礎研究、診斷、治療、管理等多個方面,展現出中國年輕醫生專業素質和精神風貌,引起與會代表極大關注。路漫漫其修遠兮,吾將上下而求索。讓我們期待更多中國青年研究者蓄力待發,揚帆起航!

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信息來源:結核幫

作者(CTCTC:宋艷華、夏露、唐佩軍、張培澤、陳禹、舒薇、貝承麗、劉旭輝)

 

 

2018年11月12日 10:00
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